老化：寿命と健康寿命

MotoGeneでは、加齢に対する社会の対処法を再定義するという大胆なビジョンに駆動されています。私たちは、心不全やがんなどの慢性疾患が、特に高齢者にどれほど大きな負担を強いるかを深く認識しています。

私たちはエビデンスに基づいた科学的アプローチと、臨床研究および栄養革新を駆使しています。

加齢の症状の根本原因を解決することで、個々が健康と活力を取り戻し、 生活の質を高め、それが「健康的な老化」を実現する基盤となります。

1. 遺伝的不安定性

健康寿命に最も影響を与える要因の一つと考えられる遺伝的不安定性は、加齢の主要な特徴であり、加齢の促進因子とされています。遺伝的不安定性とは、DNAの損傷、例えばDNA変異など、さまざまな形態のDNA損傷を指します。DNA損傷は、細胞核内やミトコンドリアと呼ばれる小器官内で発生する可能性があります。これは、細胞内での通常の代謝過程、DNA複製中の偶発的なエラー、または放射線、遺伝子毒性薬物、喫煙、感染症などの環境的ストレス要因によって引き起こされます。

健康寿命を維持するために、私たちの体はDNA損傷を修復するための強力な修復システムを展開します。これらのシステムの主要なプレーヤーの一つがPARP1というDNA修復酵素です。PARP1は、DNA損傷を感知する重要なセンサーとして機能し、細胞核内のDNAが無傷であることを保証し、損傷を修復するために多くのDNA修復タンパク質を指示します。

しかし、注目すべきは、PARP1の活性が加齢とともに低下する可能性があることです。DNA損傷を迅速に修復できないことは、変異負荷の蓄積を引き起こし、これが細胞老化、炎症、加齢関連疾患の原因となります。

2. ミトコンドリア機能障害

私たちの体の各細胞には、重要な細胞機能を実行するためのエネルギーを生成するミトコンドリアが多数含まれています。しかし、健康なライフスパンに対するもう一つの重要な課題は、ミトコンドリアの機能が加齢とともに低下することです。これは、ミトコンドリアDNAがDNA複製の誤りにより突然変異を受けるためです。

残念ながら、ミトコンドリアDNAの突然変異は「クローン拡大」として知られる過程で増幅されることがあります。活性酸素種（ROS）や「フリーラジカル」、喫煙などの要因が、この現象を悪化させる可能性があります。

ミトコンドリアDNAの突然変異は段階的に進行します。これらは時間とともに蓄積し、最終的には過剰なレベルに達して欠陥のあるミトコンドリアを引き起こし、エネルギー生産が不十分になり、炎症が生じ、神経変性疾患などの加齢に関連する疾患のリスクを高めます。

3. 慢性炎症

炎症が健康寿命を維持するために重要であることは比較的簡単に理解できます。例えば、免疫細胞は急性炎症を利用して感染症と戦い、細胞の損傷を修復します。しかし、加齢とともに慢性炎症（別名「インフラメージング」）が広まります。この持続的な低度の炎症状態は、悪い食生活、感染症、怪我、ミトコンドリア機能不全など、さまざまな要因によって引き起こされます。

慢性炎症は分子レベルと細胞レベルでの機能不全を伴うため、本質的に複雑な問題です。例えば、反応性酸素種によって引き起こされたDNA損傷から始まることもありますが、しばしば異常な免疫細胞の振る舞いや体の特定の部位での老化細胞として現れます。影響を受ける臓器に応じて、慢性炎症は心血管疾患、がん、糖尿病、神経変性疾患など、さまざまな加齢関連疾患を引き起こすことがあります。

慢性炎症の影響は、新たな挑戦（例えば感染症）に効果的に反応する身体の能力を損なうだけでなく、日常的なタスクを遂行する能力も著しく低下させ、生活の質を大きく損なうことになります。

NAD⁺：

健康的な老化への重要なリンク

MotoGeneでは、老化の3つの特徴が独立したプロセスではなく、深く相互に関連していることを認識しています。老化に関するこれらの重要な要素についての厳密な研究を通じて、これらの影響を遅らせたり、逆転させたりする可能性のある実行可能な栄養介入を特定することに注力しています。

私たちの専用研究により、健康的な老化を促進するための重要な細胞代謝物であるNAD⁺
（ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド）が重要なターゲットであることが明らかになりました。​

1. 遺伝子の健全性

NAD⁺は、遺伝子の安定性とその他の細胞機能を維持する上で重要な役割を果たします。特にPARP1などの酵素の基質として機能します。DNA損傷が発生すると、PARP1は迅速に活性化され、NAD⁺を消費してターゲットタンパク質上にポリ(ADP-リボース)鎖を合成します。この過程は、DNA損傷の場所に他のDNA修復タンパク質を呼び寄せるシグナルとして機能します。

DNA損傷が修復可能な場合、PARP1の活性化はDNA修復機構を働かせることにより、細胞の生存を促進します。しかし、深刻なDNA損傷が発生した場合、過剰なPARP1の活性化は細胞内のNAD⁺の枯渇を引き起こし、最終的には細胞死を招く可能性があります。したがって、細胞内のNAD⁺の可用性はDNA修復に影響を与えるだけでなく、細胞死、炎症、老化などの他の細胞プロセスをも調節します。

2. ミトコンドリアの効率性

NAD⁺は、ミトコンドリア機能および代謝の健康を調節する重要な分子です。NAD⁺は酸化還元（‘還元’および‘酸化’）反応に関与し、その酸化型（NAD⁺）と還元型（NADH）の間でサイクルを繰り返しながら、解糖、TCAサイクル、酸化的リン酸化、脂質酸化などの重要な代謝プロセスを駆動します。NAD+は重要な補酵素であり、その枯渇は代謝効率を大幅に低下させ、細胞のエネルギー生産を減少させます。

NAD⁺/NADH比は健全な細胞の酸化還元環境を維持するために重要であるため、NAD⁺レベルの低下（またはNADHの過剰）は酸化ストレス、ミトコンドリア機能障害、炎症を引き起こし、最終的には健康寿命を縮める原因となります。

酸化還元機能に加えて、NAD⁺は主要な代謝酵素であるサーチュインを調節します。サーチュイン酵素は、NAD⁺を基質として使用し、ミトコンドリアおよび核内のタンパク質を化学的に修飾します（つまり、ターゲットタンパク質のリジン残基からアセチル基や他のアシル基を除去します）。これにより、遺伝子発現やミトコンドリア生合成など、細胞のさまざまな側面が変化します。したがって、細胞内のNAD⁺の可用性はミトコンドリア機能に大きな影響を与え、細胞の健康と直接的に関連しています。

3. 炎症のバランス

関与するメカニズムは絡み合って複雑ですが、NAD⁺は体内の炎症状態に顕著な影響を与え、全体的な健康に影響を及ぼす可能性があります。

そのメカニズムの一つとして、NAD⁺はサーチュイン酵素によって利用され、細胞内のさまざまな活動を調節します。これには、細胞核での遺伝子発現の調節や、ミトコンドリア内での代謝プロセスの調整が含まれます。これらの効果は多岐にわたり、免疫細胞が分泌する炎症性分子を制御するシグナル伝達経路の調整（「老化関連分泌表現型」または「SASP」として知られる現象）から、ミトコンドリアによって生成される酸化ストレスに対する抗酸化防御の活性化にまで及びます。

さらに、NAD⁺が炎症に与える影響として、細胞外でNAD⁺を消費する酵素であるCD38も関与します。CD38の活性によりNAD⁺のレベルが低下すると、「炎症老化（インフラメイジング）」が悪化します。例えば、CD38がM1型マクロファージなどの免疫細胞に発現すると、NAD⁺が消費され、ミトコンドリアの機能が乱れ、局所的な組織炎症を引き起こすことがあります。

このように、NAD⁺は文脈に応じて異なる酵素や細胞に影響を与え、抗炎症効果を発揮します。これにより、慢性炎症の発生率を調節し、健康寿命を延ばすことが可能になります。

NAD⁺レベルは加齢とともに急激に低下します​

加齢の3つの重要な特徴について議論することで、健康寿命を維持するために適切なNAD⁺の重要性が浮き彫りになります。それにもかかわらず、人体におけるNAD⁺レベルと加齢との関係は、さらに深く探求する価値があります。

NAD⁺のレベルは加齢とともに低下する傾向があることが観察されていますが、その低下の程度は個々の遺伝、ライフスタイル、サーカディアンリズム、そして生理的状態などの要因によって異なる可能性があります。ここでは、この考え方を示すいくつかの例を挙げてみます。

血液

血液に関する研究では、血漿中のNAD⁺レベルは加齢とともに急激に減少する一方で、全血中のNAD⁺レベルは後年になって顕著に低下する傾向があることが示されています。興味深いことに、女性の全血NAD⁺レベルは男性よりも低い傾向があり、これがNAD⁺代謝における性差を示唆しています。

皮膚

ヒトの皮膚サンプルでは、加齢に伴いNAD⁺レベルが顕著に低下することが一貫して確認されています。報告によると、高齢者ではNAD⁺レベルが50%以上減少する場合もあるとされています。

脳

研究によると、脳内のNAD⁺レベルは加齢とともに低下することが示されていますが、その減少の程度には個人差があります。 一部の研究では、若年成人から高齢期にかけてNAD⁺レベルが10〜25%減少すると報告されています。しかし、異なる結果を示す研究も存在します。

他の臓器におけるNAD⁺レベルの変化については依然として研究が進められていますが、これまでの多くの臨床研究は、加齢に伴うNAD⁺の減少傾向を示唆しています。NAD⁺レベルの低下によりNAD⁺/NADHの酸化還元比が低下し、体内がより還元状態（いわゆる「擬似低酸素（pseudo-hypoxia）」状態）へと傾きます。この状態は、多様な加齢関連疾患と関連していることが報告されています。したがって、NAD⁺を補充する戦略は、加齢の主要なホールマークを改善する大きな可能性を秘めています。